读文献,学病理儿童组织细胞增生症二
常见的儿童组织细胞增生症及新病种
1.组织基础上的组织细胞增生症
朗格汉斯细胞组织细胞增生症
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhanscellhistiocytisis，LCH）是儿童最常见的组织细胞增生症，也是了解最为清楚的组织细胞增生症。该病变有明确的形态和确定的表型，且已知其分子突变，临床表现也较为明确。在第五版世界卫生组织分类著作中，LCH归为造血系统肿瘤，其定义是指表达朗格汉斯细胞表型并表达CD1a和CD的髓系树突细胞克隆性肿瘤。朗格汉斯细胞是抗原呈递细胞，更像是M2型巨噬细胞而不是树突细胞；这类细胞表达巨噬细胞特异性标记F4/80，但不表达CD21、CD23和CD35，后述这些都是滤泡树突细胞标记。
树突细胞构成的LCH可见于多个部位，具体临床表现不一，且儿童常见。骨、皮肤及淋巴结为常见受累部位，但任何部位都可出现。LCH可分为孤立性、多灶性、多系统型。需要注意的是，此前曾用嗜酸性肉芽肿来形容LCH的孤立性病变、用Hand-Schüller-Christian病来形容多灶性病变，用Letterer-Siwe病来描述播散性或内脏的病变，现在的分类方案中已不再用这些名词。LCH的多灶性及多系统性表现更常见于新生儿和幼儿，孤立性LCH更多见于年龄稍大的儿童或成人。多系统LCH一般是在1岁前出现，几乎所有病例都发生于5岁前。年龄越轻出现的多系统LCH相比成人孤立性LCH来说，侵袭性更强，可能会致死，而后者为惰性。
多系统LCH常表现为多灶性骨病变、软组织肿物、婴幼儿出现囊泡/大泡的皮肤病变。婴儿也可出现皮炎或结节状肿物。多系统LCH患者还可出现发热、血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、直接胆红素水平升高、低蛋白血症、内分泌功能紊乱、尿崩症。LCH还可导致神经系统病变，表现为共济失调、构音障碍、行为问题，以及小脑、脑干、基底节的双侧磁共振信号改变。
形态学上，LCH为中等大小的卵圆形组织细胞构成，细胞核有特征性的核沟、褶皱、内陷或分叶状，核仁不明显。这些细胞分界清晰，胞质中等量至丰富，嗜酸性。朗格汉斯细胞仅有轻度非典型，核分裂活性不一。LCH中的瘤细胞位于炎性间质的背景中，后者为大量嗜酸性粒细胞及淋巴细胞、多核组织细胞，少许浆细胞和中性粒细胞。
可靠诊断LCH必须借助辅助检查。免疫组化方面，朗格汉斯细胞有独特表型：表达CD1a（细胞膜着色）、CD68、CD/langerin（胞质颗粒状着色）、S（细胞核和细胞膜着色）。Ki-67增殖指数不一，但一般低于10%。CyclinD1阳性，因为这是MAPK活化的标志，该通路活化的下有信号还有磷酸化ERK阳性；MUM1也有表达。从诊断来说，目前很少做电镜，但可以发现Birbeck颗粒，表现为-nm长、33nm宽的胞质内结构，呈网球拍样和拉链状。目前认为，CD/langerin着色是Birbeck颗粒的替代性标记。
图1.一例1岁儿童的播散型朗格汉斯细胞组织细胞增生症。（A）病变位于皮肤，低倍观；（B）高倍镜下，瘤细胞可见纵行核沟；免疫组化CD1a（C）和S（D）阳性。
已知LCH中存在MAPK通路的活化，比如85%以上的病例中存在磷酸化ERK的阳性。根据病变来源于推测中的造血干细胞、组织特异性前提细胞、局部的前体细胞，这些突变分别导致多系统、多灶性、局灶性LCH。
BRAFp.VE改变似乎是最常见的改变，且意味着预后不良，尤其是多系统LCH的儿童，这种情况下复发的风险增加、对化疗效果差。针对BRAFp.VE突变的靶向治疗结果让人满意。MAP2K1是第二常见的突变基因，半数以下的病例可检出。其他已知基因改变还有ARAF、ERBB3、KRAS、NRAS。
少数LCH患者可同时或后续出现淋巴增殖性疾病，如滤泡性淋巴瘤、B或T细胞淋巴母细胞白血病，这意味着病变侵袭性更强、预后更差。约30%的LCH病例具有IGH基因重排，即使无淋巴增殖性疾病的证据也是如此。
ALK阳性组织细胞增生症
ALK阳性组织细胞增生症（ALKpositivehistiocytosis，APH）最初报道于3例新生女婴，表现为系统性病变并有肝脾巨大的情况。后续又有两组较大规模的病例报道，一组为多系统病变，一组为单系统病变。39个病例中，31例发生于儿童，剩余8例为成人；儿童患者中21例为3岁以内。这些患者很多有神经系统受累。
APH的诊断标准包括：组织学证实为组织细胞增生症，即病变细胞免疫组化至少表达2项组织细胞/巨噬细胞标记（CD、CD68、CD14、CD4）；分子证实有ALK重排、和/或典型系统性新生儿病变并有ALK免疫组化强阳性。APH中肿瘤性组织细胞为大而卵圆形或上皮样、泡沫状，会有数量不等的梭形细胞。瘤细胞多形性轻微，核分裂活性低。组织细胞的细胞核轮廓可以不规则，偶见多核。组织细胞还可呈细腻、空泡状，有含铁血黄素沉积及吞噬红细胞表现。ALK免疫组化为胞质及细胞膜弱阳性着色，罕见情况下为高尔基体区着色。偶见ALK局灶、弱阳性。部分病例会表达S、cyclinD1、OCT2。Fascin和XIIIa因子阳性，但CD30、CD1a、langerin为阴性。Ki-67增殖指数低。
分子特征方面，APH具有ALK易位，其中KIF5B::ALK融合是最常见的；其他融合配体还有CLCT、TPM3、TFG、EML4、COL1a2、TRIM33、DCTN1。多系统病变的新生儿可出现自发消退、或化疗后消退。ALK抑制剂在APH患者可持续有效、预后较好。
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往期回顾：
读文献，学病理-儿童组织细胞增生症（一）
